一、研究背景

抑郁症是最常见的心理障碍之一，尤其在年轻人中发病率极高。其病理机制复杂，涉及多种生物因素与环境因素的相互作用，但抑郁症的病理机制仍不完全清楚。载脂蛋白E(Apolipoprotein E, ApoE)是一种关键的脂质转运蛋白，是众多神经精神疾病遗传风险基因。其表达和功能异常与神经功能障碍密切相关。研究发现，抑郁症患者脑内GABA水平显著降低，GABA突触功能受损。然而，ApoE如何调控GABA突触功能及慢性应激诱导的小鼠抑郁样行为的机制仍有待阐明。

二、论文概要

2025年5月28日，浙江省人民医院叶祥明团队联合安徽医科大学在Research(中科院1区TOP, IF: 10.7)发表了题为“Targeting ApoE-KCC2 Signaling Rescues GABAergic Synaptic Dysfunction and Depression-like Behaviors in Mice”的研究论文。该研究通过构建慢性社交挫败应激(CSDS)小鼠模型，结合行为学测试、病毒介导的基因调控、电生理记录、化学遗传学技术及分子生物学分析等技术，首次揭示了海马区ApoE通过调控K⁺-Cl⁻共转运体2(KCC2)的表达维持GABA突触功能，进而影响应激诱导的小鼠抑郁样行为的可能分子机制。研究发现，CSDS导致海马区ApoE表达下调，进而通过介导ApoE受体相关通路降低KCC2蛋白稳定性，最终损害GABA能突触抑制功能，并导致小鼠出现抑郁样行为;而靶向激活海马区GABA能神经元，增强KCC2功能或过表达ApoE均可显著逆转上述病理表型。该研究不仅阐明了ApoE-KCC2信号通路在抑郁症中的关键作用，还为开发新型抗抑郁药物提供了潜在靶点。

三、结果

研究团队首先建立了慢性社会挫败应激(CSDS)小鼠模型，通过为期10天的社交挫败应激成功诱导出抑郁样行为。通过社交互动测试(SIT)将小鼠分为易感组(Sus)和抵抗组(Res)，其中Sus组小鼠表现出明显的社交回避行为(SIR<1)。进一步的行为学测试显示，Sus组小鼠在强迫游泳测试(FST)和悬尾测试(TST)中的不动时间显著延长，同时蔗糖偏好率明显降低，这些结果均表明抑郁小鼠的成功建模。分子水平检测发现，Sus组小鼠海马区星形胶质细胞标志物GFAP和ApoE的mRNA和蛋白水平均表现出明显的下调(如图1所示)，提示CSDS诱导的抑郁样行为与海马区特异性ApoE表达下调密切相关。

图1. CSDS暴露后，Sus组小鼠海马中GFAP和ApoE的表达水平降低

为探究KCC2在抑郁样行为中的作用，研究团队在CSDS建模过程中连续7天腹腔注射KCC2激活剂CLP290(100 mg/kg)。CLP290处理显著提高了Sus组小鼠的社交互动比(SIR)。在行为学测试中，CLP290组小鼠在TST和FST中的不动时间明显短于溶剂对照组，旷场实验(OFT)中的运动活动也得到显著改善。分子机制研究表明，CLP290处理显著上调了海马区KCC2和GABAA受体α1亚基的蛋白表达水平(如图2所示)。值得注意的是，研究者发现CLP290对特异性敲低海马中ApoE诱导的小鼠的抑郁样行为同样具有一定改善作用。结果提示增加KCC2表达能够改善应激诱导或ApoE缺失诱导的小鼠抑郁样行为。

图2. 腹腔注射KCC2激活剂CLP290缓解了CSDS暴露诱导的小鼠抑郁样行为

图3. ApoE-KCC2信号在CSDS抑郁小鼠中的作用机制图

四、文章结论与讨论，启发与展望

本研究揭示了ApoE通过调控KCC2介导的GABA突触功能，在抑郁症病理机制中发挥关键作用。ApoE缺失导致ApoE受体通路异常从而促进KCC2降解，削弱GABA抑制作用，最终诱发抑郁样行为。通过激活KCC2或海马中GABA能神经元，可有效改善上述病理，为开发新型抗抑郁药物提供了潜在靶点。然而，本研究仍存在一些局限性：未明确不同ApoE亚型(如ApoE4与ApoE2)在抑郁中的作用差异，未来研究可聚焦于ApoE亚型的特异性作用。此外，开发特异性靶向KCC2的小分子药物，可能为抑郁症治疗和康复带来新突破。

原文链接：

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0746                                                                                                                                                                                     IF: 10.7Q1

专家简介

叶祥明

二级教授，博士生导师，博士后导师

浙江省人民医院康复医学科  主任

杭州医学院康复学院  院长

浙江省康复与运动研究所  常务副所长

杭州医学院康复研究所  所长

中国康复医学会副秘书长兼常务理事

中国医师协会康复医师分会常务委员

浙江省康复医学会常务副会长兼秘书长 (法人代表)

浙江省卒中学会副会长兼康复分会会长

中国康复医学会治疗专业委员会副主任委员

中国康复医学会颅脑外伤康复专业委员会副主任委员

中国康复医学会神经康复专业委员会副主任委员

浙江省康复医学质量控制中心常务主任

浙江省康复辅具协会副会长

数智化康复装备浙江省工程研究中心常务副主任

浙江省重点学科神经康复学带头人

浙江省重点学科中西医结合神经康复学带头人

浙江省临床重点专科带头人

浙江省重点专科中医康复学带头人

中国康复医学会最美医师获得者

浙江省康复医学会突出贡献获得者

主编专著8部，副主编5部，主审4部，主持国家级课题3项，浙江省重大专项1项，省部级课题5项，发表学术论文257篇，其中SCI98篇。

专家门诊时间：每周二上午

科室简介

浙江省人民医院康复医学科是国内综合医院中建科最早、人才最全、技术力量雄厚，设备仪器先进，社会效益最好的康复医学科之一，综合实力居国内领先水平。同时是浙江省医学(创新)重点学科、浙江省临床重点专科、浙江省中医药(中西医结合)重点学科、浙江省中医药重点专科、院级重中之重学科、高水平研究型学科，是浙江省康复中心、浙江省重点实验室、数智化康复装备浙江省工程研究中心、中国芬兰康复外骨骼机器人国际联合实验室、浙江省康复与运动医学研究所、杭州医学院康复学院、杭州医学院康复研究所、浙江省康复医学质量控制中心以及浙江省康复医学会常设办公地点，长三角康复联盟首任主席单位，浙江省康复专科联盟主任委员单位，省内唯一一家国家卫健委康复治疗师规范化培训基地、中国康复医学会国家级综合性培训基地。

科室设9大康复病区(重症康复病区、脑部损伤康复病区、综合康复病区、脑血管意外康复病区、意识障碍康复病区、脊柱脊髓康复病区、神经肿瘤康复病区、越城院区重症康复病区、盆底康复病区)，以及康复治疗部、康复门诊及高压氧中心，床位总数达360张，形成从早期重症康复到回归家庭社会前的全闭链式康复模式。近年来，年门诊量近30000人次，出入院4000余人次。以神经康复和骨关节康复为主攻发展方向，近年来开始开展神经重症、心肺重症康复，各类疾病的早期康复，并在这些领域积累了丰富的临床经验。率先在国内、省内开展了生物反馈技术，神经促通技术，脑机接口康复技术，机器人及柔性外骨架步态训练，失语、失认、失用症的电脑辅助诊断与治疗技术，意识障碍及认知障碍的高级脑功能训练技术，中枢及脊髓损伤的神经调控技术等。在神经损伤修复与再生、运动康复机制、认知言语行为康复机制、意识障碍促醒机制、重症康复的分子生物学机制、人工智能主动康复技术等研究领域获得了大量成果。康复治疗场地环境舒适，设备齐全。拥有世界先进的双下肢康复机器人、经颅磁刺激治疗仪、经颅直流电刺激治疗仪、基于主动想象的上下肢运动康复系统、肌电生物反馈治疗仪、虚拟情境互动康复训练系统、等速肌力测试训练仪、功能性近红外光谱技术、多通道持续脑电监测等一系列先进康复仪器，助力患者早日康复。

科室医师医技人员131名，其中主任医师3名，副主任医师15名，主任技师1名，副主任技师6名，副研究员3名，博士学历28名，博士后9名。

浙江省人民医院康复科

浙江省人民医院康复病区专家介绍--叶祥明 主任医师

点击以下链接，马上查询更多康养机构、康复专家信息

浙江省内公办康复中心/康复科/康复医院介绍

浙江省、上海市康复医院、老年病医院

浙江省、上海市护理院、养老院

浙江省内康复医学/老年医学/护理专家介绍

输入信息，马上查询